未治療の甲状腺機能亢進症（ただしバセドウ病に起因する）患者のみが組み入れられた。バセドウ病の診断は日本甲状腺学会の診断ガイドライン（http://www.japanthyroid.jp/doctor/guideline/japanese.html）に従い、臨床所見と血清フリーT4（FT4）、血清フリーT3（FT3）、甲状腺刺激ホルモン（Thyroid-Stimulating Hormone：TSH）、TSH受容体抗体（TSH Receptor Antibody：TRAb）、123I（ヨード）あるいは99mTc（テクネシウム）の取り込み、以上から診断した。

＜除外基準＞

16歳未満、妊婦、甲状腺摘出術またはラジオヨード治療後の再発患者、抗甲状腺薬（Anti-Thyroid Drug：ATD）による治療歴あり、心不全などの重篤な合併症、甲状腺機能に影響を与える可能性のあるグルココルチコイドステロイドまたは薬物使用患者。

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⌘ 批判的吟味
　P：未治療のグレーブス病患者 396例
　I ：チアマゾール 30 mg/日（135例）
　C：プロピルチオウラシル 300 mg（104例）

チアマゾール 15 mg（147例）
　O：FT4または FT3の正常化、副作用の頻度

（4、8および12週目に測定）
　T：オープンラベル、ランダム化比較試験、Triple arm、施設は日本国内の４つの病院（①Ito Hospital in Tokyo, ②Kuma Hospital in Kobe, ③Sumire Hospital in Osaka, and ④Hamamatsu University Hospital in Hamamatsu）

・ランダム割り付けされているか？（観察者バイアスはないか？）
　→ されている。

・ブラインドされているか？（マスキングにより観察者バイアスは抑えられているか？）
　→ されていないが、アウトカムとの相性は問題ないと考えられる。

　
・隠蔽化されているか？（選択バイアスはないか？）
　→されていない。ベースラインをみると TRAbの値に差がありそうだが、試験結果から FT4および FT3の正常化にあまり影響はなさそう。両薬剤ともヨウ化物ペルオキシダーゼを阻害し、FT4および FT3を低下させる。

　
・プライマリーアウトカムは真か？明確か？
　→代用のアウトカムであるが、FT4および FT3の値が動悸や食欲増進、体重減少、発汗等に関与しているため、明確ではあると考えられる。

・交絡因子は網羅的に検討されているか？
　→体重や心電図、脈拍、FT4、FT3、TSHがあっても良いのではないでしょうか。

　
・Baseline は同等か？どんな患者背景？
　→あまり差はなさそうだが、TRAb、男女比に群間差がありそう。平均 40歳くらい。

　
・ITT 解析されているか？
　→ されていない。

・追跡率（脱落）はどのくらいか？結果を覆す程か？
　→やや脱落多い気がする。あと結果の分母が変わるところ、気になります。

①チアマゾール 30 mg：72.6%（27.4%）
②プロピルチオウラシル 300 mg：71.1% （28.9%）
③チアマゾール 15 mg：84.4%（15.6%）

・サンプルサイズは充分か？
　→計算されている（α=0.05, power=80%）。サンプル数は各群 82例以上必要だが、脱落があるためプロピルチオウラシル群は 81例。個人的に 1例足りないぐらいは問題ないと思う。

・結果は？
　→12週目における FT4正常化は、

メルカゾール 30 mg/日：96.5%（82/85例）

プロピルチオウラシル 300 mg：78.3% （54/69例）

メルカゾール 15 mg：86.2%（94/109例）

→12週目における FT3正常化は、
メルカゾール 30 mg/日：90.0%（72/80例）
プロピルチオウラシル 300 mg：62.9% （39/62例）
メルカゾール 15 mg：72.6%（78/98例）

→サブグループ解析：FT4 =7 ng/dL以上の重症例（64例）においても、メルカゾール 30 mgは、プロピルチオウラシル 300 mg（at 8 and12 wk）、メルカゾール 15 mg（at 8 wk）に比べ FT4正常化が優れていた。

→サブグループ解析：FT4 =7 ng/dL未満の軽症〜中等度例においては、3群間で明らかな差は無かった。

→有害事象

・肝毒性はプロピルチオウラシルで多かった。またチアマゾールにおいては、30 mgに比べ 15 mgで肝毒性が少なかった。

・白血球減少症については、チアマゾール 30 mgで 0例（0%）、プロピルチオウラシルで 5例（4.8%）、チアマゾール 15 mgで 1例（0.7%）。

・白血球減少症の中でも、特に好中球が減少する無顆粒球症は、本試験では 1例も認められなかった。

・薬疹/蕁麻疹については、チアマゾール 30 mgで 29例（22.3%）、プロピルチオウラシルで 23例（22.1%）、チアマゾール 15 mgで 9例（6.6%）。

⌘ コメント
治療開始 4、8、12週後で、分母が変化している点がきになる（特に本文の Figure 1）。邪推かもしれないけど、いいとこ取りじゃないよね？まぁ、10年前の論文なので “頑張って試験完遂した” と受け取りました。

結果を信じるとすると、妊娠や授乳中、薬疹がなければチアマゾールを使った方が良さそう。

患者の状態によって 30 mgを使うか、15 mgを使うのか、というところが難しそう。動悸時に βブロッカー使用可だったようなので、各群どのくらい使用したか知りたかった。

個人的な経験では、30 mg処方で治療開始する医師が多いと感じる。

ここで JJCLIPの仮想症例について、私なりの見解ですが、妊娠や授乳中で無い 40代女性、軽症〜中等度のバセドウ病患者に対しては、まずチアマゾール 15 mg/日を 2週間服用で良いのではないかと思った。薬疹が認められたら、プロピルチオウラシルでどうかしら。肝機能、血球については随時フォロー。あと甲状腺のエコーはいるのかな？

余談ですが、バセドウってドイツ語だったんですね。知りませんでした。英語圏ではグレーブスが一般的なようです。勉強不足を痛感。

ちなみに 1日当たりの薬価（2017年11月26日現在）は、

・メルカゾール錠 5 mg ——— 9.6円/錠

・チウラジール錠 50 mg ——— 9.6円/錠（プロパジール錠 50 mgも同価）

従って、

・チアマゾール 30 mg → 57.6円/6錠/日

・プロピルチオウラシル 300 mg → 57.6円/6錠/日

・チアマゾール 15 mg → 28.8円/3錠/日

　　- Evidence never tells you what to do -

2017-11-13

メトホルミンは日本人２型糖尿病患者の血糖をどのくらい低下させますか？（代用のアウトカムですが需要ありますか？シリーズ①）

2型 type 2型糖尿病 type 2 diabetes Evidence-based medicine (EBM) 根拠に基づく医療代用のアウトカム　Surrogate　Outcome　サロゲート

⌘ 背景・疑問

今日までメトホルミンによる 2型糖尿病患者の死亡や心血管イベント発生の抑制効果が示唆されている。またアメリカやイギリスでは、年齢や腎機能に関わらず第一選択薬として位置づけられている。

　「果たして日本人での効果はどのくらいなのか？」という観点から、まずは日常業務での薬剤活用を意識し代用のアウトカムであるヘモグロビンA1c（Hemoglobin A1c ；HbA1c）低下作用と肥満指数（Body Mass Index ；BMI）との関係性について明らかにする。以下の資料を基に ”薬を使う前提” で話を進める。

　　メトグルコ®（一般名：メトホルミン塩酸塩）の国内承認申請資料　　

　　試験名：SMP-862の 2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験

　　（http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp）

⌘ 結論

日本人 2型糖尿病患者を対象としたメトホルミンの血糖降下作用は、BMIに関係なく一定の効果を示した。さらに本結果は標準治療への Add-onではなく、メトホルミン単独使用によるものである。しかし小規模試験であるためか各値の標準偏差が大きいことは念頭に置いておく必要がある。また元データは未公開であるため批判的吟味が難しい。

BMI（kg/m²）　 HbA1c（%）

・　　〜19.9 --- -1.33% （n= 4）

・20.0〜24.9 --- -1.24% （n= 36）

・25.0〜29.9 --- -1.38% （n= 28）

・30.0〜34.9 ---　-1.19% （n= 8）

・35.0〜　 --- -1.70%（n= 4）

　（※メトホルミン維持量は 1500 mg/日）

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⌘ 試験適格基準

＜選択基準＞
2型糖尿病で以下の基準を満たす患者
・食事療法・運動療法のみで治療中の患者
・HbA1cが 6.5%以上 12.0%未満で、4週間以上にわたって安定している患者
・20歳以上 75歳未満の男女
・外来患者
　など

＜除外基準＞
・肝機能障害患者
・腎機能障害患者
・心血管系、肺機能に高度の障害のある患者、その他の低酸素血症を伴いやすい状態の患者
・乳酸アシドーシスの既往を有する患者
・脱水症の患者、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者
　など

年齢： 20歳以上 74歳以下
性別：男女

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⌘ 批判的吟味

　P：食事療法・運動療法のみで血糖コントロール不十分な 2型糖尿病患者

　I ：メトホルミン塩酸塩 750 mg/日（107例）

　　メトホルミン塩酸塩 1500 mg/日（106例）

　　（※メトホルミン維持量は 1500 mg/日）

　C：プラセボ群（55例）

　O：HbA1cなど（おそらくサロゲートマーカーのみ）

　T：プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、動的割付、14週間の follow-up、施設は日本国内のみ

ランダム割り付けされているか？（観察者バイアスはないか？）

　→ されている。動的割付だが詳細な因子は不明。ちなみに今回の場合、HbA1cが対象になっているとマズい。

　ブラインドされているか？（マスキングにより観察者バイアスは抑えられているか？）

　→ されている。Double-blindだが検査値でバレバレな気はする

　隠蔽化されているか？（選択バイアスはないか？）

　→不明

　プライマリーアウトカムは真か？明確か？

　→代用のアウトカムだが読み進める。アウトカムとして HbA1cは明確だが、その他は不明

　交絡因子は網羅的に検討されているか？

　→不明

　Baseline は同等か？どんな患者背景？

　→不明。食事療法・運動療法のみで血糖コントロール不十分な患者ということだけ既知

　ITT 解析されているか？

　→ 不明だが、HbA1cについてはされていない。

　追跡率（脱落）はどのくらいか？結果を覆す程か？

　→憶測でしかないが、メトホルミン群における HbA1cについては、追跡率 68.4%（31.6%）と、脱落が多い印象。そもそもの解析方法が不明なため、これ以上の検証は行わない。

　サンプルサイズは充分か？

　→不明

　結果は？

　→上記、結論の項を参照

⌘ コメント

論文を毛嫌いする友人のために始めてみましたが、このシリーズ需要あるのか心配。とりあえず自分用のメモとして継続しようと思います。

　メトホルミンの血糖降下作用について「他の経口血糖降下薬と比較して弱い」と考えている方もいるようですが、それは使用用量が少ないことと、アドヒアランスが低下してしまうことが主な原因であると考えられます。今回の試験の場合、用量 1500 mg/日により BMIに依存せず血糖降下作用が得られています。

　上記の問題については "投薬開始時のコツ" で回避できますので今後、取り上げていきたいと思います（あくまで予定ですw）。

　　　- Evidence never tells you what to do -