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論文至上主義をゼロから考える〜その薬の効果はどのくらい?〜

猫好きの猫になりたい薬剤師です。どう医療に関わっていくか等々、薬剤師の一人である自身の感じたこと、考え方を投稿していきます。備忘録的な役割が大きいです。本ブログの記載内容については一切の責任を負えません。原著論文を参照して下さい。また情報の二次利用につきましては各々の責任でお願いいたします。記載内容に誤りがありましたら、ご指摘いただけますと幸いです。

ピロリ菌の除菌治療は3剤より4剤の方が良いですか?

Evidence-based medicine (EBM) 根拠に基づく医療 PPI エビデンス ピロリ菌 ピロリ除菌
前回に続きピロリ関連の文献を紹介します。2016年 Lancet 誌に掲載された以下の論文です。

www.ncbi.nlm.nih.gov (PMID: 27769562

 

⌘ それではPICOから

 P:ピロリ菌陽性*の 1620 人(20 歳超の男女)

 I :ビスマス 4 剤療法、10 日間

  (2 クエン酸ビスマス 3 カリウム 300 mg、1 日 4 回

   +テトラサイクリン 500 mg、1 日 4 回

   +ランソプラゾール 30 mg、1 日 2 回

   +メトロにダゾール 500 mg、1 日 3 回)

 C:3 剤療法、14 日間、1 日 2 回服用

  (ランソプラゾール 30 mg+アモキシシリン 1 g+クラリスロマイシン 500 mg)

   併用療法、10 日間、1 日 2 回服用

  (3 剤療法+メトロニダゾール 500 mg)

 O:primary --- 1 次治療終了 6 週間後の呼気検査での除菌率

     secondary --- 有害事象とコンプライアンスの程度

 

*:迅速ウレアーゼ試験、組織学的、血液培養または血清検査のうち 2 つ以上の試験で陽性を示したか、尿素呼気テストで 13C 尿素値が陽性

 

⌘ 研究デザインは?ランダム化されているか?

ランダム化比較試験

割り付けは封筒法

 

⌘ ランダム割付が隠蔽化されているか?(selection bias は無いか?)

隠蔽化されている

「the  sequence  was  concealed  in  an opaque envelope until the intervention was assigned.」との記載有り

 

⌘ マスキングされているか?(ブラインドか否か?)

オープンラベルである

アウトカムからみてブラインドで行う有益性は低い

 

⌘ プライマリーアウトカムは真か?

真である

胃がん発生や死亡と比べると代理アウトカムの分類であるが、従来治療との比較という目的においては真であると判断した)

 

⌘ 交絡因子は網羅的に検討されているか?

 大項目で 18 因子について検討されているため問題ないと考えられる:性別、年齢、喫煙、飲酒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、CYP2C19 低代謝群 (PM)、BMI、体重、23S rRNA 変異(クラリスロマイシン耐性株で変異していることが多い)、GyrA 変異(ニューキノロン耐性株)、クラリスロマイシン耐性、メトロダゾール耐性、アモキシシリン耐性、レボフロキサシン耐性、テトラサイクリン耐性、Hピロリ陽性(血液検査、ウレアーゼ試験、組織診断、培養、尿素呼気試験)、胃体部の萎縮

 

 ⌘ Baseline は同等か?

同等である

 

⌘ ITT 解析されているか?

ITT 解析および per protocol 解析を実施

 

⌘ 脱落はどのくらいか?

Primary outcome において、どの群も追跡率は 80% を越えている

問題無し

 

⌘ サンプルサイズは充分か?

『a statistical power of 80% (1–β) at an α level of 5% significance on a two-sided test」

計算されており問題無し(事前検討で 400 あれば良いとの計算なので多い)

 

⌘ 結果は?

Primary outcome;

ビスマス 4 剤療法群の除菌率は 90.4%(488 例/540 例、95%信頼区間[CI]:87.6~92.6)で最も高かった。

次いで併用療法群で 85.9%(464 例/540 例、同:82.7~88.6)。

従来の 3 剤療法群は 83.7%(452 例/540 例、同:80.4~86.6)と一番低かった。

ビスマス 4 剤療法群の除菌率は、3 剤療法群に比べ有意に高率だった(群間差:6.7%、95%CI:2.7~10.7、p=0.001)。

一方、併用療法群との比較では有意な差は認められなかった。また、併用療法群と 3 剤療法群との比較でも有意差はなかった。

 

Secondary outcome:
有害事象発生率は、ビスマス4剤療法群が67%、併用療法群が58%、3剤療法群が47%だった。 

 

⌘ 考察

以前の臨床試験では、日本を含むほとんどの国で抗生物質に対する感受性検査が行われておらず、結果の一般化はある地域に限定されていた。
本ランダム化比較試験では、抗生物質への耐性や CYP2C19 多型、さらに細菌毒性因子(CagA および VacA)等、ピロリ菌除菌に影響を及ぼす可能性のある因子を広範に評価していた。従って人種差も含め genetic な背景の影響は少ないと考えられる。特にピロリ菌の感染はアジア圏に
多いことが知られているので、本結果は日本人にも充分に活用できると個人的には考えています。

 

但し、現在の日本の状況に当てはまるかは、もう少し考察が必要であると考えられます。特に薬剤の用量や投与期間は日本のレジメンと異なっています。

 

ですので、ここからは日本でのピロリ除菌について確認してみます。

以下は 2016 年 5 月発売のボノプラザン(商品名:タケキャブ)の添付文書から作成。

 

表10

各薬剤の1回投与量  除菌a)率  群間差 
ボノプラザン20mg
アモキシシリン水和物750mg(力価)
クラリスロマイシン200mg(力価)又は400mg(力価) 
     92.6%
 (300/324例)*

16.7%
[11.172%, 22.138%]b)

p<0.0001 c) 

ランソプラゾール30mg
アモキシシリン水和物750mg(力価)
クラリスロマイシン200mg(力価)又は400mg(力価) 
     75.9%
 (243/320例)*
 


( )*は除菌成功例数/評価例数
a)13C-尿素呼気試験の結果が陰性
b)投与群間差、 [ ] は両側 95% 信頼区間
c)許容限界値を 10% とした Farrington and Manning による非劣性検定

 

除菌失敗についての危険度は以下の通り:

 相対危険度 Relative Risk (RR): 0.30784

 相対危険度減少率 Relative Risk Reduction (RRR): 69.2%

 絶対危険度減少率 Absolute Risk Reduction (ARR): 16.7%

 

つまりボノサップはランサップと比べ、除菌失敗を 16.7% 減らせる

 

→ボノプラザンを使用すると除菌率高い!なんと 90% 超え!

論文内容の批判的吟味を行ってきたけど、日本でのピロリ菌除菌はボノサップパックとかボノピオンパックで良いんじゃない?というのが個人的感想

しかも1週間で除菌完了する

 

但し、日本ではクラリスロマイシン耐性菌が多いとの報告もありますので、今後、治療レジメンが変更になる可能性も充分にあると思います。

 

ちなみにボノサップパックもクラリスロマイシンの用量で 400 と 800 のパック製剤が販売されていますが除菌率に差異はないようです。

では、なぜ 2 規格販売になったのか?

これはランサップにならってというのが背景にあるそうです。

 

T 社の MR さんは、除菌率変わらないので薬価やコンプライアンスの観点からもボノサップパック 400 を推奨しています。できればデータを示して欲しいですよね!

→ということで調べてみました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

(PMID: 26935876)

ボノプラザン 20 mg+アモキシシリン 750 mg+クラリスロマイシン 200 mg あるいは 400 mg(すべて 1 日 2 回、7 日間投与)の試験が行われ、除菌率はクラリスロマイシン 400 mg/day 投与群で 93.3% (152/163)、同 800 mg/day で 91.9% (148/161) と有意差は無かった。確かな情報でしたね!

→実はこのデータ、インタビューフォームに載っていました。MR さん、勉強不足でごめんなさい。