カナグリフロジンは 2型糖尿病患者の心血管・腎イベント発生を抑制できますか？（CANVAS program; NEJM 2017; Free→charge）
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
N Eng J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print]
Neal B et al.
PMID: 28605608
ClinicalTrials.gov No.: NCT01032629（CANVAS）, NCT01989754（CANVAS-R）
【資金提供】
Janssen Research and Development
【利益相反COI or 開示disclosure】
http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1611925/suppl_file/nejmoa1611925_disclosures.pdf
【統合解析方法のペーパー】
PMID: 28244644
⌘ 結論
カナグリフロジンはハイリスク 2型糖尿病患者の心血管および腎イベントを抑制した。ただし日本での承認用量と異なる点、セカンダリアウトカムであっても下肢切断のリスク増加については慎重に検討する必要がある。従って同クラスの他の薬剤より優れているとは言いがたい。
⌘ 背景
カナグリフロジン（商品名：カナグル）は、糖尿病患者の血糖値、体重、およびアルブミン尿を減少させるナトリウム - グルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害剤である。
心血管、腎臓、および安全性アウトカムに対するカナグリフロジン治療の効果を報告する。本論文は、CANVASおよび CANVAS-Rという 2試験の統合結果である。
⌘ RobotReviewerによる Risk of Bias Table
⌘ PICOTS
P： 心血管ハイリスク 2型糖尿病患者（罹患期間は平均 13.5 ± SD7.8年）
組入基準：HbA1c 7.0～10.5%の 2型糖尿病の男女、30歳以上で症候性アテローム性心血管疾患を有しているか 50歳以上で心血管疾患リスク（糖尿病罹患10年以上、収縮期血圧 140 mmHg以上で降圧薬を 1つ以上使用、喫煙、微小アルブミン尿あるいは顕性アルブミン尿、あるいは HDLコレステロール 1 mmol/L=38.7 mg/dL未満）を 2つ以上有す患者、eGFRが 30 mL/min/1.73 m2以上 etc.
除外基準：糖尿病性ケトアシドーシスの既往、1型糖尿病あるいは膵細胞移植、膵炎あるいは膵臓切除による糖尿病、スクリーニング前に治療薬および用量が少なくとも 8週間安定していない患者、ベースライン/Day1時の空腹時血糖 270 mg/dL（15 mmol/L）超あるいはスルホニルウレア剤またはインスリン使用中の患者の場合は空腹時血糖 110 mg/dl（<6mmol/L）未満、スクリーニング前 6ヶ月間に 1回以上の重症低血糖の既往 etc.
I ：標準治療へのカナグリフロジン（商品名：カナグル）追加
CANVAS trial
→ カナグリフロジン 300 mg/day、100 mg/day、placeboの 3群
CANVAS-R trial
→ カナグリフロジン 100 mg/day（12週以降 300 mgまで増量可）の 2群
※300mgまで増加した患者は71.4%
※日本での承認用量は 100 mg/dayまで（2017年9月時点）
C： 標準治療への Placebo追加
O： Primary --- 心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合
Secondary --- ①全死亡、②心血管死、③アルブミン尿の進行（30%以上のアルブミン尿の増加および、正常アルブミン尿からの微小アルブミン尿あるいは顕性アルブミン尿への増悪、微小アルブミン尿からの顕性アルブミン尿への増悪）、④心血管死および心不全による入院の複合
T： 予防・治療、ランダム化比較試験、追跡期間 =188.2週（3.9年）
S： アジア-太平洋、北アメリカ、ラテン系アメリカ、ヨーロッパ諸国、その他
30ヵ国、667施設（少なくとも約20%がアメリカから参加と推定）
⌘ ランダム割り付けされているか？（観察者バイアスはないか？）
→ されている。Interactive Web Response System（IWRS）を採用
⌘ ブラインドされているか？（マスキングにより観察者バイアスは抑えられているか？）
→ されている。Double-blindだが検査値でバレバレな気はする（本文 Figure 1A参照）。2週間の run-in期間は single-blind（患者のみ）
⌘ 隠蔽化されているか？（選択バイアスはないか？）
→Concealmentの記載はないが、IWRSを採用していることから隠蔽化されていると判断（中央割付）。トライアルスポンサーであるヤンセンが実施しているところが少し気になる（気にしすぎ？）
⌘ プライマリーアウトカムは真か？明確か？
→ 真であるが複合であるため結果の解釈に注意が必要
⌘ 交絡因子は網羅的に検討されているか？
→ 概ねされている
⌘ Baseline は同等か？どんな患者背景？
→ 同等と判断。心血管疾患既往が 65.6%とハイリスクな集団であると考えられる。利尿薬の使用患者が 44.3%という点が個人的には気になる。内訳も知りたい。
（Table 1. 本文より引用）
（Table S4. Supplementary Appendixより引用）
⌘ ITT 解析されているか？
→ されている。
⌘ 追跡率（脱落）はどのくらいか？結果を覆す程か？
→ ITT解析であるため追跡率100%
試験完遂率はカナグリフロジン群 96.1% vs. placebo群 95.7%と同等
脱落は全体で4.19%（184+224 / 4163+5571）と問題なさそう。
（Figure S2. Supplementary Appendixより引用）
⌘ サンプルサイズは充分か？
→ 心血管セーフティ検討のために 688例のイベント発生が必要（β =90%パワー、αレベル =0.05）。しかしプライマリーアウトカムのイベント発生数は、CANVASでは 658（425+233）と足りず、CANVAS-Rを合わせた CANVAS program全体としては 1,011と充分。
（Table S6. Supplementary Appendixより一部引用）
→当初の計画では、CANVAS試験のみで 18,000例を予定していたが、第一段階の組入れ後に試験スポンサーが第二段階の被験者募集を中止することを決定した。そこで代替案として、アウトカムを腎臓病等に変更し、イベント発生抑制効果を検討する CANVAS-R試験を新たに計画した。
（Study Design Figures. Major study heralds new era in treatment of type 2 diabetes: CANVAS results available | The George Institute for Global Healthより一部引用）
⌘ 結果は？
（Figure 2A. Primary Outcome；本文より引用）
→3-Point MACE
ハザード比 =0.86（95%CI 0.75〜0.97）
P <0.001（非劣性）
P =0.02（優越性）
（Additional Figure 1. Primary Outcome発生数および追跡期間；本文より作成）
（Additional Figure 2. プライマリーアウトカムのNNTB; 本文より作成）
| *NNTB: Number Needed to Treat for Benefit |
| **NNTH: Number Needed to Treat for Harmful |
| ***MACE: Major Adverse Cardiovascular Events |
（Additional Figure 3. 本文より作成）
→プライマリーアウトカム、セカンダリーアウトカムの一部について、リスク比は増加した。個人的には驚愕の結果です。イベント発生率は両群で同程度なのに、ハザード比においてカナグリフロジン群はプラセボ群に比べ有意に低下。ちなみにですが EMPA-REG OUTCOMEでは、ハザード比（追跡期間を考慮）とリスク比（ある時点の値）は同じぐらいになります。気になる方は是非、算出してみてください。
（Figure 3. 本文より引用）
→アルブミン尿の進行
ハザード比 =0.73（95%CI 0.67〜0.79）
→eGFRの 40%低下、腎移植、腎不全
ハザード比 =0.60（95%CI 0.47〜0.77）
（Table 2. 有害事象; 本文より引用）
*NNTB: Number Needed to Treat for Benefit
**NNTH: Number Needed to Treat for Harmful
（Additional Figure 4. 安全性アウトカム；本文より作成）
→優位差のあった項目のみ記載。イベント発生数は不明。
⌘ 考察
はぁ〜、ドラクエ11クリアしちゃったのでブログ更新しちゃいました。ドラクエloss。いやはや、結果の解釈に自信が持てません。試験結果は正しいのか否か。
プライマリーアウトカムのイベント発生率がプラセボ群と同じ（Additional Figure 3参照）なのに、なぜ no. of participants per 1000 patient-yr では、カナグリフロジン群の方が低くなっているのか（Figure 3参照）。CANVASと CANVAS-Rそれぞれの追跡期間で補正してみましたが解明できませんでした（Additional Figure 2参照）。ここの部分、分かる方いらっしゃいましたら是非ともご教授願いたいです。
NNTB =218は no. of participants per 1000 patient-yr から算出していますので、そもそもの値が誤っている場合、意味をなさなくなります。あとセカンダリであっても下肢切断については留意した方が良いと考えます。一応、プライマリーアウトカムNNTB =218だとすると下肢切断リスクよりもベネフィットが上回ります。しかし同クラス薬はエンパグリフロジンがありますので、カナグリフロジンを選択する必要性は無いと個人的には思いました。
SGLT-2阻害薬の大規模臨床試験としては、ダパグリフロジンの DECLARE-TIMI58試験（Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events - Full Text View - ClinicalTrials.gov）が進行中です。Follow-upは 6年を予定しています。何気に楽しみ。
⌘ 追加情報
- アルブミン尿の基準（デザインペーパー参照）
Normoalbuminuria：尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR*）が 30 mg/g未満
Microalbuminuria：ACRが 30～300 mg/g
Macroalbuminuria：ACRが 300 mg/g超
*ACR=Albumin Creatinine Ratio
