論文至上主義をゼロから考える〜その薬の効果はどのくらい?〜

猫好きの猫になりたい薬剤師です。どう医療に関わっていくか等々、薬剤師の一人である自身の感じたこと、考え方を投稿していきます。備忘録的な役割が大きいです。本ブログの記載内容については一切の責任を負えません。原著論文を参照して下さい。また情報の二次利用につきましては各々の責任でお願いいたします。記載内容に誤りがありましたら、ご指摘いただけますと幸いです。お問い合わせはこちらまで→【noir.van13@gmail.com】

お引越しします →あっ、ブログのことです

新しいブログを始めました!

 

↓以下の URL先にお引越ししました。今後ともよろしくお願い致します(=´∀`)人(´∀`=)

「Re: 論文至上主義をゼロから考える薬局」

https://noirvan13.xsrv.jp/

 

noirvan13.xsrv.jp

 

以前に書いた記事も、加筆修正し再投稿していきますので、よかったら読んでください。

 

今後ともよろしくお願いいたします!!!

 

根本真吾

 

 

アポリアaporiaとは?

アポリア(〈ギリシャ〉aporia)

《道のないこと、の意》
アリストテレス哲学で、一つの問いに対する答えとして相反する二つの見解が等しく成立する場合をさす。
2 一般に、解決の糸口を見いだせない難問。

デジタル大辞泉より転載)

 

 

私個人としては上記2の意味として捉えている。

 

EBM実践とは、アポリアに対する各々の思考が生み出す答えらしきものではないかと考えている。従って、問いに対する答えらしきものは人の数だけ生まれるのではなかろうか。

 

答えに辿り着くまでのプロセスが重要であり、また介入後の結果について自己批判的に吟味することがより肝要ではなかろうか。

 

自己批判的に吟味するためには、物事を俯瞰する必要があると感じている。

 

では俯瞰するためにはどうしたら良いのだろうか?

 

まず自己を良く知ることである。そう考えてみると、就職活動時に行った自己分析は、案外役に立っているのかもしれない。

 

 

 

 

思考の言語化って難しい。

グレーブス(バセドウ)病の初期治療に適している薬はどれですか?(J Clin Endocrinol Metab. 2007; Free)

iPhoneで更新しました。後ほど再編集します(汗)→ 引越し先で再掲載します!2015.12.1

 

Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease.

 

Nakamura H et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007.

www.ncbi.nlm.nih.gov

 PMID: 17389704

 


⌘ 背景・疑問
グレーブス病(バセドウ病)に起因する甲状腺機能亢進症の治療には、今日までメチマゾール(別名:チアマゾール、商品名:メルカゾール)やプロピルチオウラシル(商品名:プロパジール、チウラジール)が使用されてきた。しかし、治療薬の選択や適切な初期用量については結論が出ていない。

 


⌘ 結論
軽度および中等度のバセドウ病には、チアマゾール 15 mg/日が適している。また重症例では 30 mg/日での治療開始を支持する結果であった。 チアマゾールと比較すると、プロピルチオウラシルは初期治療の面で劣っていた。

 


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⌘ 試験適格基準
<組入基準>

 未治療の甲状腺機能亢進症(ただしバセドウ病に起因する)患者のみが組み入れられた。 バセドウ病の診断は日本甲状腺学会の診断ガイドラインhttp://www.japanthyroid.jp/doctor/guideline/japanese.html)に従い、臨床所見と血清フリーT4(FT4)、血清フリーT3(FT3)、甲状腺刺激ホルモン(Thyroid-Stimulating Hormone:TSH)、TSH受容体抗体(TSH Receptor Antibody:TRAb)、123I(ヨード)あるいは99mTc(テクネシウム)の取り込み、以上から診断した。


<除外基準>

16歳未満、妊婦、甲状腺摘出術またはラジオヨード治療後の再発患者、抗甲状腺薬(Anti-Thyroid Drug:ATD)による治療歴あり、心不全などの重篤な合併症、甲状腺機能に影響を与える可能性のあるグルココルチコイドステロイドまたは薬物使用患者。


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⌘ 批判的吟味
 P:未治療のグレーブス病患者 396例
 I :チアマゾール 30 mg/日(135例)
 C:プロピルチオウラシル 300 mg(104例)

          チアマゾール 15 mg(147例)
 O:FT4または FT3の正常化、副作用の頻度  

       (4、8および12週目に測定)
 T:オープンラベル、ランダム化比較試験、Triple arm、施設は日本国内の4つの病院(①Ito Hospital in Tokyo, ②Kuma Hospital in Kobe, ③Sumire Hospital in Osaka, and ④Hamamatsu University Hospital in Hamamatsu)

 


・ランダム割り付けされているか?(観察者バイアスはないか?)
 → されている。

 


・ブラインドされているか?(マスキングにより観察者バイアスは抑えられているか?)
 → されていないが、アウトカムとの相性は問題ないと考えられる。

 

 
・隠蔽化されているか?(選択バイアスはないか?)
 →されていない。ベースラインをみると TRAbの値に差がありそうだが、試験結果から FT4および FT3の正常化にあまり影響はなさそう。両薬剤ともヨウ化物ペルオキシダーゼを阻害し、FT4および FT3を低下させる。

 

 
・プライマリーアウトカムは真か?明確か?
 →代用のアウトカムであるが、FT4および FT3の値が動悸や食欲増進、体重減少、発汗等に関与しているため、明確ではあると考えられる。

 


・交絡因子は網羅的に検討されているか?
 →体重や心電図、脈拍、FT4、FT3、TSHがあっても良いのではないでしょうか。

 

 
・Baseline は同等か?どんな患者背景?
 →あまり差はなさそうだが、TRAb、男女比に群間差がありそう。平均 40歳くらい。

 

 
・ITT 解析されているか?
 → されていない。

 


・追跡率(脱落)はどのくらいか?結果を覆す程か?
 →やや脱落多い気がする。あと結果の分母が変わるところ、気になります。

   ①チアマゾール 30 mg:72.6%(27.4%)
   ②プロピルチオウラシル 300 mg:71.1% (28.9%)
   ③チアマゾール 15 mg:84.4%(15.6%)

 

 

・サンプルサイズは充分か?
 →計算されている(α=0.05, power=80%)。サンプル数は各群 82例以上必要だが、脱落があるためプロピルチオウラシル群は 81例。個人的に 1例足りないぐらいは問題ないと思う。

 


・結果は?
 →12週目における FT4正常化は、

     メルカゾール 30 mg/日:96.5%(82/85例)

     プロピルチオウラシル 300 mg:78.3% (54/69例)

     メルカゾール 15 mg:86.2%(94/109例)

    

   →12週目における FT3正常化は、
     メルカゾール 30 mg/日:90.0%(72/80例)
     プロピルチオウラシル 300 mg:62.9% (39/62例)
     メルカゾール 15 mg:72.6%(78/98例)

 

   →サブグループ解析:FT4 =7 ng/dL以上の重症例(64例)においても、メルカゾール 30 mgは、プロピルチオウラシル 300 mg(at 8 and12 wk)、メルカゾール 15 mg(at 8 wk)に比べ FT4正常化が優れていた。

 

   →サブグループ解析:FT4 =7 ng/dL未満の軽症〜中等度例においては、3群間で明らかな差は無かった。

 

   →有害事象

     ・肝毒性はプロピルチオウラシルで多かった。またチアマゾールにおいては、30 mgに比べ 15 mgで肝毒性が少なかった。

     ・白血球減少症については、チアマゾール 30 mgで 0例(0%)、プロピルチオウラシルで 5例(4.8%)、チアマゾール 15 mgで 1例(0.7%)。

     ・白血球減少症の中でも、特に好中球が減少する無顆粒球症は、本試験では 1例も認められなかった。

     ・薬疹/蕁麻疹については、チアマゾール 30 mgで 29例(22.3%)、プロピルチオウラシルで 23例(22.1%)、チアマゾール 15 mgで 9例(6.6%)。

 

 

⌘ コメント
治療開始 4、8、12週後で、分母が変化している点がきになる(特に本文の Figure 1)。邪推かもしれないけど、いいとこ取りじゃないよね?まぁ、10年前の論文なので “頑張って試験完遂した” と受け取りました。

 

結果を信じるとすると、妊娠や授乳中、薬疹がなければチアマゾールを使った方が良さそう。

 

患者の状態によって 30 mgを使うか、15 mgを使うのか、というところが難しそう。動悸時に βブロッカー使用可だったようなので、各群どのくらい使用したか知りたかった。

 

個人的な経験では、30 mg処方で治療開始する医師が多いと感じる。

 

ここで JJCLIPの仮想症例について、私なりの見解ですが、妊娠や授乳中で無い 40代女性、軽症〜中等度のバセドウ病患者に対しては、まずチアマゾール 15 mg/日を 2週間服用で良いのではないかと思った。薬疹が認められたら、プロピルチオウラシルでどうかしら。肝機能、血球については随時フォロー。あと甲状腺のエコーはいるのかな?

 

余談ですが、バセドウってドイツ語だったんですね。知りませんでした。英語圏ではグレーブスが一般的なようです。勉強不足を痛感。

 

ちなみに 1日当たりの薬価(2017年11月26日現在)は、

   ・メルカゾール錠 5 mg ——— 9.6円/錠

   ・チウラジール錠 50 mg ——— 9.6円/錠(プロパジール錠 50 mgも同価)

従って、

   ・チアマゾール 30 mg → 57.6円/6錠/日

   ・プロピルチオウラシル 300 mg → 57.6円/6錠/日

   ・チアマゾール 15 mg → 28.8円/3錠/日

 


  - Evidence never tells you what to do -

メトホルミンは日本人2型糖尿病患者の血糖をどのくらい低下させますか?(代用のアウトカムですが需要ありますか?シリーズ①)

 

⌘ 背景・疑問

今日までメトホルミンによる 2型糖尿病患者の死亡や心血管イベント発生の抑制効果が示唆されている。またアメリカやイギリスでは、年齢や腎機能に関わらず第一選択薬として位置づけられている。

 

 「果たして日本人での効果はどのくらいなのか?」という観点から、まずは日常業務での薬剤活用を意識し代用のアウトカムであるヘモグロビンA1c(Hemoglobin A1c ;HbA1c)低下作用と 肥満指数(Body Mass Index ;BMI)との関係性について明らかにする。以下の資料を基に ”薬を使う前提” で話を進める。

 

  メトグルコ®(一般名:メトホルミン塩酸塩)の国内承認申請資料  

  試験名:SMP-862の 2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験

  (http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp

 

 

⌘ 結論

日本人 2型糖尿病患者を対象としたメトホルミンの血糖降下作用は、BMIに関係なく一定の効果を示した。さらに本結果は標準治療への Add-onではなく、メトホルミン単独使用によるものである。しかし小規模試験であるためか各値の標準偏差が大きいことは念頭に置いておく必要がある。また元データは未公開であるため批判的吟味が難しい。

BMI(kg/m2   HbA1c(%)

・  〜19.9 ---   -1.33% (n= 4)

・20.0〜24.9 ---   -1.24% (n= 36)

・25.0〜29.9 ---   -1.38% (n= 28)

・30.0〜34.9 --- -1.19% (n= 8)

・35.0〜     ---     -1.70%(n= 4)

  (※メトホルミン維持量は 1500 mg/日)

 

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⌘ 試験適格基準

<選択基準>
2型糖尿病で以下の基準を満たす患者
・食事療法・運動療法のみで治療中の患者
HbA1cが 6.5%以上 12.0%未満で、4週間以上にわたって安定している患者
・20歳以上 75歳未満の男女
・外来患者
 など

<除外基準>
・肝機能障害患者
・腎機能障害患者
・心血管系、肺機能に高度の障害のある患者、その他の低酸素血症を伴いやすい状態の患者
・乳酸アシドーシスの既往を有する患者
・脱水症の患者、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者
 など


年齢: 20歳以上 74歳以下
性別: 男女

 

 

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⌘ 批判的吟味

 P:食事療法・運動療法のみで血糖コントロール不十分な 2型糖尿病患者

 I :メトホルミン塩酸塩 750 mg/日(107例)

    メトホルミン塩酸塩 1500 mg/日(106例)

  (※メトホルミン維持量は 1500 mg/日)

 C:プラセボ群(55例)

 O:HbA1cなど(おそらくサロゲートマーカーのみ)

 T:プラセボ対照二重盲検、並行群間比較、動的割付、14週間の follow-up、施設は日本国内のみ

 

  ランダム割り付けされているか?(観察者バイアスはないか?)

 → されている。動的割付だが詳細な因子は不明。ちなみに今回の場合、HbA1cが対象になっているとマズい。

 

 ブラインドされているか?(マスキングにより観察者バイアスは抑えられているか?)

 → されている。Double-blindだが検査値でバレバレな気はする

 

 隠蔽化されているか?(選択バイアスはないか?)

 →不明

 

 プライマリーアウトカムは真か?明確か?

 →代用のアウトカムだが読み進める。アウトカムとして HbA1cは明確だが、その他は不明

 

 交絡因子は網羅的に検討されているか?

 →不明

 

 Baseline は同等か?どんな患者背景?

 →不明。食事療法・運動療法のみで血糖コントロール不十分な患者ということだけ既知

 

 ITT 解析されているか?

 → 不明だが、HbA1cについてはされていない。

  

 追跡率(脱落)はどのくらいか?結果を覆す程か?

 →憶測でしかないが、メトホルミン群における HbA1cについては、追跡率 68.4%(31.6%)と、脱落が多い印象。 そもそもの解析方法が不明なため、これ以上の検証は行わない。

 

 サンプルサイズは充分か?

 →不明

 

 結果は?

 →上記、結論の項を参照

 

 

 

⌘ コメント

論文を毛嫌いする友人のために始めてみましたが、このシリーズ需要あるのか心配。とりあえず自分用のメモとして継続しようと思います。

 メトホルミンの血糖降下作用について「他の経口血糖降下薬と比較して弱い」と考えている方もいるようですが、それは使用用量が少ないことと、アドヒアランスが低下してしまうことが主な原因であると考えられます。今回の試験の場合、用量 1500 mg/日により BMIに依存せず血糖降下作用が得られています。

 上記の問題については "投薬開始時のコツ" で回避できますので今後、取り上げていきたいと思います(あくまで予定ですw)。

 

   - Evidence never tells you what to do -

95%信頼区間とは何ですか?(統計学ワード①)

⌘ 背景

今更ながら "95%信頼区間" という言葉の定義を自分なりに理解したい。

 

 

⌘ 結論

95%信頼区間とは、95%の確率で母集団の平均を含む区間である。

 

 しかし、より正確には、仮に同じ臨床試験を 100回施行した場合、そのうち 5回くらいの結果は真の値を含まない平均値(点推定)を示す、ということである。

 

 

⌘ 解説

薬の効果と副作用を検討する際、世界中の全人類が臨床試験に参加することは不可能である。年齢や既往歴等の特徴で参加対象を絞ったとしても、その特徴を有す全員が参加することもまた現実的ではない。

 

 ではどうするのか?その問いの一つとして区間推定があげられる(以下のイメージ図を参照)。

 

 

f:id:noir-van13:20171109001735p:plain

(点推定と 95%信頼区間のイメージ図)

 

 

 ある薬剤Aについて、評価項目(アウトカム)の発生数(イベント数)を計算しサンプルサイズ(標本数)を予め設定することで、全体(母集団)の平均値を推定しようとする試みである。サンプルサイズは過去の類似研究の結果を基に算出することが多い。

 

 臨床試験の結果は、ハザード比やリスク比、オッズ比 etc. で示される。

 

 例えば、ある臨床試験のハザード比 =1.20 が点推定値であり、その 95%信頼区間 0.78-1.62が区間推定値である。

 

 つまり、ある臨床試験に参加した集団(標本)の平均値は 1.20であり、母集団(全人類)の平均値、つまり真の値を含んでいそうな区間が 0.78-1.62の範囲内に 95%の確率で存在している、ということである。

 

 より正しくは真の値に対して重きを置くので、100回施行したうちの 5%は真の値を含まない、という表現の方が良いのかもしれない。

 

 上記の解説はややこしいので「ある試験を 100回やったら 95回は同じ結果になるよ」で何ら問題ないと個人的には思う。

 

 

⌘ 参考資料

1. いまさら誰にも聞けない医学統計の基礎のキソ 第1巻 まずは統計アレルギーを克服しよう! ISBN-10: 4904307240、ISBN-13: 978-4904307243(発売日: 2010/4/10)

 

情報リテラシーを学び、実践し、振り返る 〜立てよ、薬剤師〜

またまた雑記

 

6月頃から暖めていた内容を AHEADMAP会報誌秋号に寄稿しました!!

aheadmap.jimdo.com

 

 

奇しくも、ある方と一部内容がかぶりました。その方、「るるー主」さんのブログがこちら↓

ph-lelouch.com

 

 

私は常々、日常業務に Evidence-Based Medicine(EBM)実践を組み込みたいと考えています。

 

 

そして医療従事者以外にも EBM実践を広めるためには、つまり "一般化する" にはどのようにしたら良いかと考えております。

 

 

それには「情報を発信する側」と「情報を受け取る側」、双方のリテラシー向上が肝であるという考えに至りました。

 

 

そもそも "リテラシー literacy" とは何か?以下、デジタル大辞泉から引用↓

 

リテラシー(literacy)

1 読み書き能力。また、与えられた材料から必要な情報を引き出し、活用する能力。応用力。
2 コンピューターについての知識および利用能力。→コンピューターリテラシー
3 情報機器を利用して、膨大な情報の中から必要な情報を抜き出し、活用する能力。→情報リテラシー

 

 

上記3の情報リテラシーの定義は 1989年に確立されています。以下のサイトで原文を一部翻訳していますので、ご興味のある方は是非ご訪問ください。

blog.livedoor.jp

 

 

 

個人的に感じていることですが情報発信を行っていく中で、自然と情報を受け取る際にも内容を吟味できるようになりました。まだまだ修行中の身ではありますが、継続することで新たに見えてくる景色があるのではないかと期待しております。

 

 

つまり受け取る情報を吟味するためには、一次情報に当たり、自分なりに咀嚼し、情報を発信し続けて行くことが肝要ではないか、

そして情報リテラシー取得に繋がるのではないか、ということです。

 

 

あとは初めの一歩を踏み出すかどうか、、、

 

 

 

 

 

立てよ、薬剤師

薬はどのくらいで安定した効果が得られ、どのくらいで体内からなくなりますか?(JAGS. 1976; Charge)

修正履歴:7.6時間→7.6日(2017.10.25ご指摘ありがとうございます!)

 

⌘ 疑問

薬はどのくらいで安定した効果、つまり定常状態に達するのか。そして、どのくらいで体内から消失するのか。

 

 

⌘ 結論

Ritschel(リッチェル)理論に基づくと、定常状態に達する薬の場合、半減期の 5倍の時間で反復投与により定常状態に達する。従って、服薬中止により半減期の(4〜)5倍の時間で体内から消失する。

定常状態に達する薬は、下記の式で 3以下を示す。

 

 

f:id:noir-van13:20171025001758p:plain

 

 

⌘ 実例

健常成人が アムロジピン口腔内崩壊錠 5mg(1日 1回)

服用の場合、

 

  投与間隔 = 24 (時間)

  半減期 t1/2 = 36.5±4.2 (時間)

 

STEP 1:定常状態に達する薬であるか?

 投与間隔 24 / 半減期 36.5 = 0.657...

    ≦ 3であるためアムロジピン定常状態に達する薬。

 

STEP 2:どのくらいで定常状態に達するか?

  36.5 × 5 = 182.5

    つまり毎日服用すると 7.6日で定常状態に達する。

 

 

ちなみに、申請時の資料ではアムロジピン錠 2.5mgを 14日間反復投与した場合、プラトーに達したのは 6日目以降(添付文書を参照)。

 

 

ちなみに理論上、上記の式で解決できない薬剤もあります(membrane approach など)。こちらについては、そのうち記事にしたいと思います。

あるいは参考文献の2を読んでみると良いかと思います。

 

 

⌘ 参考文献: 

1.Ritschel WA. Pharmaco-kinetics approach to drug dosing in the aged. Journal of the American Geriatrics Society 24; 344-354: 1976. 

2.山本雄一郎  薬局で使える実践薬学(通称:鈍器)日経BP社 (2017/3/2) ISBN-10: 4822239616.  ISBN-13: 978-4822239619

 

3.ノルバスク錠  添付文書(最終アクセス日:2017年10月23日)